청소년기의 도파민 수송체 차단은 성인의 도파민 기능, 충동성 및 공격성을 증가시킵니다.

분자정신의학(2023)이 기사 인용

민감한 발달 기간은 신경 회로를 형성하고 적응을 가능하게 합니다. 그러나 그들은 또한 발달 궤적을 교란시킬 수 있는 요인에 대한 취약성을 야기합니다. 감각 시스템 발달과 별개로 민감한 기간 현상과 메커니즘에 대한 이해는 여전히 부족하지만 질병의 원인과 위험을 이해하는 데 중요합니다. 도파민 시스템은 청소년 행동을 제어하고 형성하는 데 중추적인 역할을 하며, 그 기간 동안 가소성이 강화되어 도파민 신호 전달에 대한 간섭이 오랫동안 지속되는 행동 결과를 초래할 수 있습니다. 여기에서 우리는 이 도파민에 민감한 기간과 이것이 행동에 미치는 영향에 대한 기계적 통찰력을 얻으려고 노력했습니다. 생쥐에서 출생 후(P) 22일부터 41일까지의 도파민 수송체(DAT) 차단은 성인기의 암페타민(AMPH) 행동 자극에 대한 공격성과 민감성을 증가시킵니다. 여기에서 우리는 이 민감한 창을 P32-41로 개선하고 변화된 성인 행동과 신경 상관 관계가 있는 것으로 체외 및 생체 내에서 도파민성 뉴런의 증가된 발사를 확인했습니다. 공격성은 강화된 충동성과 인지 기능 장애로 인해 발생할 수 있으며, 도파민은 작업 기억과 동기 부여된 행동을 조절합니다. 따라서 우리는 이러한 행동 영역을 평가하고 P32-41 DAT 차단이 충동성을 증가시키지만 성인기의 인지, 작업 기억 또는 동기 부여에는 영향을 미치지 않는다는 것을 발견했습니다. 마지막으로, 도파민 뉴런을 구동하기 위해 광유전학을 사용하여 우리는 SNc 도파민 활동이 아닌 VTA 증가가 청소년 DAT 차단 후 관찰된 Go/NoGo 작업에서 충동적인 행동의 증가를 모방한다는 것을 발견했습니다. 우리의 데이터는 궁극적으로 관련 신경정신병적 장애에 대한 진단, 예방 및 치료 전략을 향상시킬 수 있는 공격성과 충동성의 발달 기원에 대한 통찰력을 제공합니다.

민감한 발달 기간 동안의 신경 가소성은 유기체에게 변화하는 환경에 적응할 수 있는 능력을 부여합니다. 뇌 회로가 형성되고 성숙해짐에 따라 그 사용과 활동은 초기 신경 연결을 강화하거나 약화시키는 유익한 피드백을 제공합니다[1]. 이러한 높은 가소성의 발달 창은 진화적 관점에서 볼 때 성공적입니다[1, 2]. 그러나 민감한 기간 가소성은 개체 발생 경로의 부적응 변화를 가능하게 하여 병리학적 행동 및 신경정신 장애의 위험을 높일 수도 있습니다[3].

모노아민 시스템은 성숙한 뇌에서의 조절 역할로 고전적으로 알려져 있지만, 생애 초기의 신경 발달 과정에도 영향을 미쳐 [3] 민감한 기간의 가소성에 의해 지배되는 개체 발생 경로를 변경할 수 있습니다. 눈에 띄는 예는 평생 기능 저하 또는 모노아민 산화효소 A(MAOA) 활성의 절제로 인한 공격적인 행동입니다[4,5,6,7]. 유전적 마오아 기능 상실의 행동 표현형은 생쥐와 인간에서 보존됩니다 [5, 8]. 그러나 성인기의 만성 약리학적 MAOA 차단은 이러한 효과를 재현하지 않습니다. 유전적 마오아 결핍증에서 공격성이 높아지는 원인은 실제로 발달적이며 도파민(DA) 활성화성입니다. 왜냐하면 공격적 표현형은 일시적인 발달적 MAOA 또는 P22-P41의 DAT 차단 또는 임신 개입에 의해 모방될 수 있기 때문입니다[4, 6]. 여기서는 더 좁은 처리 창을 사용하여 P22-41 기간을 개선합니다.

P22-41 DAT 차단 후 생쥐의 공격성 변화는 성인기의 암페타민(AMPH)에 대한 운동 반응과 긍정적인 상관관계가 있습니다[6]. 결과적으로 AMPH에 대한 행동 반응의 증가는 DA 시스템의 과잉 기능과 연관됩니다[9, 10]. 더욱이, 선조체 DA 및 DOPAC 함량은 청소년기 MAOA 차단 후에 증가하며, VTA DAergic 활동의 자극은 공격성을 유발할 수 있습니다[6]. 이러한 결과는 청소년기 DAT 차단의 결과로 DAergic 활동이 변경되었음을 나타냅니다. 여기에서는 슬라이스와 생체 내 전기생리학을 사용하여 이 가설을 테스트합니다.